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為了讓 T 細胞攻擊腫瘤,miRNA 扮演“開關”角色

圖片來源:NIAID

近期,來自于馬薩諸塞大學的科學家們首次發現,一個 MicroRNA 分子——Lethal-7(let-7)作為一個分子控制中心,負責調控細胞毒性 T 細胞(CTL)的殺手活性。

分子生物學家 Leonid Pobezinsky 及其愛人與馬薩諸塞大學安姆斯特分校的 Elena Pobezinskaya 教授合作發現,當 let- 7 水平較低或者不存在時,T 細胞可能會分化成“超級殺手”。Pobezinsky 認為,利用這一原理,我們有望提高免疫系統攻擊癌癥、艾滋病等疾病的能力。相關研究成果發表在《eLife》期刊。

MicroRNA:let-7

MicroRNA(miRNA)是一類由內源基因編碼、長度只有 20-30 核苷酸的非編碼單鏈 RNA 分子。20 年前,當 miRNA 被發現時,科學家們認為它是 RNA 降解的產物。它們就像灰塵,因為太小,所以不受關注。隨著研究的深入,科學家們逐漸發現它們的功能——這些存在于人類和其他哺乳動物體內的微小 RNA 片段負責調控基因的表達。

現在,Pobezinsky 團隊發現,這一類微小 RNA 能夠決定 T 細胞攻擊病原體的有效性。此外,Pobezinsky 指明:“let- 7 是一種非常古老的 RNA,在漫長的進化中保存下來。”

文章一作 Alexandria Wells 是 Pobezinskys 課題組的博士生。馬薩諸塞大學安姆斯特分校的分子生物學家 Michele Markstein 負責利用計算機分析 let- 7 的靶標及其調控基因組的過程,而馬薩諸塞大學醫學院的免疫學家 Raymond Welsh 是研究 CD8+ T 細胞的專家。

他們通過一系列試驗發現,T 細胞會生成大量 let- 7 分子。當 T 細胞處于非活躍狀態(未檢測到病原體)時,細胞內充滿 let- 7 分子。一旦它們檢測到抗原,let- 7 分子會瞬間消失。

let- 7 調控什么?為什么它們會消失?

研究人員推測,當 let- 7 分子存在時,T 細胞處于非活躍狀態。對于機體而言此時處于安全狀態。但是,一旦察覺到威脅,let- 7 分子會消失,T 細胞則會分化出具有 “殺手”天性的免疫細胞,用于清除病原體,包括腫瘤細胞。

結果證明,他們的推測是正確的。

事實上,miRNA 扮演“剎車”的角色——當沒有抗原時,它們會“制止”細胞毒性 T 細胞使其處于休息狀態。一旦 let- 7 消失,T 細胞會分化成細胞毒性 T 細胞。為了消滅入侵者,T 細胞會將一種毒性分子或者顆粒注射進入癌變或者被病原體感染的細胞中,從而導致其死亡。

研究團隊以三組小鼠——野生型(對照組)、無 let- 7 的突變小鼠和 let- 7 高表達的突變小鼠為模型進行試驗。結果顯示,完全沒有 let- 7 會促進 T 細胞分化。“如果保留 let-7,即便在腫瘤或者病毒威脅的情況下,T 細胞也不會分化出細胞毒性 T 細胞。如果 let- 7 不存在或者幾乎沒有,殺傷性 T 細胞功能會增強。”

“我們還發現利用轉錄因子調控 T 細胞分化的分子通路,而且明確 let- 7 是最關鍵的控制因子。” Pobezinsky 補充道。

臨床潛力:強化免疫防御

研究人員希望,這一成果能夠調節 CD8+ T 細胞參與免疫防御的能力。他們正在以患癌小鼠為模型進行測試,試圖利用這一技術增強機體對腫瘤的免疫能力。

“我們希望開發一種抑制或者增強免疫系統的方法。” Pobezinsky 表示,“我們或許能夠將這一方法與獲得性免疫療法結合,用于增強免疫功能,例如我們可以在體外強化患者本身的 T 細胞,使其成為‘超級殺手’,然后再回輸至患者體內實現免疫防御。”

參考資料:Researchers find 'switch' that turns on immune cells' tumor-killing ability

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