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淺談│B細胞幼淋巴細胞白血病的診斷

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B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)是一類罕見的成熟B淋巴細胞腫瘤,約占淋巴細胞白血病的1%,最初作為慢性淋巴細胞白血病(CLL)的一個類型,但隨后在2008 WHO和2016 WHO中歸為一種獨立的成熟B細胞腫瘤。中位年齡為70歲。

 

細胞遺傳學分子生物學

 

多數患者白細胞計數>100 x 109/L,70%的患者會有貧血和血小板減少。此類患者外周血中淋巴細胞增多,其中幼淋巴細胞比例超過55%。

 

典型免疫表型為:膜表面免疫球蛋白(Smlg)強陽性(IgM或IgD),CD19、CD20、CD22、CD24、CD79b、FMc7等B細胞抗原至少1項以上陽性,CD10常陰性,僅20%~25%的患者CD23陽性,約30%表現為CD5陽性,而且CD5、Smlg在t(11;14)+患者中強陽性表達。

 

形態學檢查和流失細胞術是診斷B-PLL的重要手段,PL免疫表型特征為SmlgM強陽性有或無SmlgD、CD19、CD20、CD22、HLA-DR、CD79b、FMc7以及克隆型lg輕鏈表達,但無CD5和CD23表達。

 

一項小型研究(11例B-PLL)患者首次檢測到IGHV突變,但在隨后的一系列研究中,46~53%的患者未檢測到IGHV突變。不像CLL,B-PLL的不良遺傳學特征對總生存預后無顯著影響,但仍需進一步研究證實。

 

目前只報道了少量B-PLL的細胞遺傳學研究,尚未發現遺傳學特征。但研究資料顯示,(del) RB1比(del) D13S25更常見,大多數研究病例中可發現MYC畸變,如t(8;14)(q24.1;q32)◊MYC/IGH或t [2, 8] (p11;q24)◊MYC/IGK 和(8;22)(q24;q11)◊MYC/IGL,并且有10例患者中檢測到C-MYC過表達。這些研究數據暗示,C-MYC可能對B-PLL的發病具有重要作用。

 

基因表達譜已確定了B-PLL作為獨立于CLL/PLL的一種類型,根據2008和2016 WHO分類,伴t(11;14)的B-PLL歸為MCL。研究人員對13例B-PLL與27例未經治CLL和28例未經治MCL進行了比較,發現B-PLL的基因表達譜與CLL大不相同,而與MCL非常接近。有趣的是,CCND1基因的表達在t(11;14)陽性和t(11;14)陰性的B-PLL患者中非常不同。另外,研究人員識別出三個亞組:CLL樣B-PLL和白血病樣MCL樣B-PLL——生存期較長,以及結節性MCL樣B-PLL——生存期較短。

 

臨床表現

 

B-PLL的臨床表現大多呈侵襲性,患者就診時多處于進展期,有B癥狀、進行性脾腫大,可有輕度淋巴結腫大,主要累及血液、骨髓、脾臟;很少累及中樞神經系統。 

 

鑒別診斷

 

需與慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞幼淋巴細胞白血病(T-PLL)、毛細胞白血病(HCL)等疾病鑒別。

 

CLL

 

兩者均以老年人居多,均有脾大及外周血淋巴細胞明顯增高。主要鑒別點:①CLL大多病情進展緩慢,病程可長達數年甚至10余年以上,而PLL病情呈進展性,治療反應差,生存期短;②B-PLL的白細胞增高幅度遠高于CLL,多數患者的白細胞>100×109/L;③B-PL的淋巴細胞帶清晰核仁,而CL為成熟的小淋巴細胞,無核仁。

 

此外,10%的B-CLL白血病細胞呈混合性,以小淋巴細胞為主,但尚有約10%的淋巴細胞為幼稚型,有核仁,稱為CLL/PLL。80%的CLL/PLL的幼稚淋巴細胞比例穩定,臨床表現、免疫表型、病程及生存期和典型的CLL無差異。此外,20%的CLL/PLL在病程中可轉化為典型的B-PLL,轉化后平均生存期僅9個月,根據臨床表現及免疫表型,可與B-PLL區分。轉化型CLL/PLL,根據轉化前存在典型的CLL臨床及免疫表型特點,也可與B-PLL鑒別。

 

T-PLL

 

形態學上兩者難以區分,B幼淋巴細胞通常體積較大,而T幼淋巴細胞可能會出現特征性的胞質突起或空泡。T-PLL亦可出現小細胞(核仁不明顯)和腦狀(胞核不規則和折疊)變異, 其他標本的組織學可能對診斷有一定幫助,如骨髓,淋巴結,脾臟和皮膚,但關鍵信息仍來自于對患者外周血淋巴細胞的分析。

 

另外,免疫表型較易于鑒別這兩類亞型。對于T-PLL,通過流式細胞術可確定一個后胸腺T 細胞群(TdT-,CD1A-,CD5+,CD2+,CD7+),大部分病例CD4陽性,25%的病例CD4和CD8 雙表達,僅有少數病例單獨表達CD8。胞漿CD3通常陽性,而胞膜弱表達或陰性。自然殺傷細胞和胞質顆粒標記總為陰性。典型病例CD7強表達,而CD25可能陰性。此外,T-PLL 患者人類T 細胞白血病病毒1型也為陰性。

 

B幼淋巴細胞表現為一群輕鏈限制性表達的克隆性成熟B細胞群。就遺傳學而言,T-PLL常常表現為復雜核型。

 

T-PLL 特征性的細胞遺傳學異常為14號染色體倒位[inv(14)(q11q23)]和t(14;14)(q11 q23),可見于70%的患者。而B-PLL最具有一致性的遺傳學變異是TP53異常,可見于50%的病例,且>50%的患者存在MYC異常。

 

HCL

 

HCL也會出現脾大、外周血淋巴細胞增多。鑒別點:①HCL患者外周血主要以全血細胞減少,而B-PLL的白細胞明顯增多;②HCL的淋巴細胞為毛細胞,B-PLL的淋巴細胞大多有核仁;③HCL的HC TRAP染色陽性,而B-PLL為陰性;④免疫表型不同;⑤電鏡:HCL可見顯著的毛狀凸起及板層,核糖體復合物,B-PLL則有明顯核仁。


B-PLL預后

 

資料顯示,此類患者預后很差,中位總生存期為3年。據報道,主要預后因素為TP53突變,會導致化療耐藥,縮短生存期。但有研究指出,該病異質性較大,有些患者的生存期較長,如65個月。淋巴細胞增多>100 g/L和貧血<110 g/L與較短生存期有關,而年齡>70歲、性別、B癥狀、脾臟大小以及血小板減少與生存期短無關。

 

未完待續~

 

參考文獻:

  1. Prolymphocytic Leukemia: New Insights in Diagnosis and in Treatment.Curr Oncol Rep (2017) 19: 29

  2. 幼淋巴細胞白血病的治療進展.臨床藥物治療雜志.2016.14(5)

 

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